ТРАНСГЕНФАРМ
Биотехнологический центр трансгенеза
в фарминдустрии


("ТРАНСГЕНФАРМ")
ТРАНСГЕНФАРМ

ГЕН ЛАКТОФЕРРИНА И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ

С.В.Разин



Введение
Лактоферрин был впервые обнаружен в молоке. Позже было продемонстрировано, что он присутствует во многих биологических жидкостях, включая слюну, слезы и семенную жидкость (Levay and Viljoen, 1995; Sanchez et al., 1988; Sanchez et al., 1992).
Ген лактоферрина активно экспрессируется не только в клетках молочной железы, но и в клетках матки, в миелоидных клетках (особенно в гранулоцитах) и клетках мозга. Во всех перечисленных случаях экспрессия лактоферрина четко регулируется в определенной связи с лактацией, менструальными циклами и ходом клеточной дифференцировки. Это предполагает наличие ряда регуляторных модулей, взаимодействие которых обеспечивает специфичный характер экспрессии гена лактоферрина в различных тканях. Основной ансамбль известных на настоящий момент регуляторных элементов, контролирующих экспрессию лактоферрина, расположен в промоторной области гена. Перед тем, как перейти к детальному рассмотрению этих регуляторных элементов имеет смысл кратко остановиться на структуре самого гена.
У человека ген лактоферрина расположен на третьей хромосоме в области p21.3 (Kim et al., 1998). Интересно, что утрата гетерозиготности по этой области (в результате делеций) рассматривается как один из факторов, способствующих развитию различных злокачественных опухолей, в том числе рака легких (Wistuba et al., 2000; Wistuba et al., 1997). Считается, что в этой области расположен ряд антионкогенов (Killary et al., 1992; Yau et al., 2006; Zabarovsky et al., 2002). Хотя сам по себе лактоферрин едва ли можно отнести к числу антионкогенов, известно, что он может модулировать уровни экспрессии антионкогенов p53 и ретинобластом (Oh et al., 2004; Son et al., 2006). Сообщалось также о том, что лактоферрин может активировать различные сигнальные пути, приводящие в конечном итоге к остановке клеточного роста и апоптозу (Killary et al., 1992; Xiao et al., 2004).
Ген лактоферрина человека имеет протяженность 24,5 т.п.н и включает 17 экзонов. По своей экзон-интронной структуре ген лактоферрина человека очень похож на аналогичные гены мыши и коровы (Kim et al., 1998). Зрелая мРНК лактоферрина человека имеет длину 2390 п.н. (NM_002343). Длина кодирующей последовательности лактоферрина у разных видов млекопитающих варьирует от 2055 до 2190 п.н. (Kang et al., 2008).
Учитывая то обстоятельство, что лактоферрин экспрессируется в клетках различного происхождения (клетки эпителия молочной железы, клетки мозга, миелоидных клетках), можно ожидать, что система регуляции экспрессии этого гена является достаточно сложной. В этой связи достаточно неожиданным является то, что до сих пор не обнаружено никаких удаленных регуляторных элементов (энхансеров, области контроля локуса, дифференциально метилированных участков), контролирующих работу гена лактоферрина. Все регуляторные элементы гена лактоферрина сосредоточены в непосредственной близости от собственно промотора. Можно сказать, что они составляют единый промоторно-энхансерный блок. У человека размеры этого регуляторного блока составляют всего 400 п.н. Активация промотора лактоферрина в клетках различного происхождения осуществляется разными транскрипционными факторами, сайты связывания которых находятся в границах энхансер-промоторного блока. Ниже различные пути активации промотора лактоферрина рассматриваются более подробно.

1. Активация эстрогеном (в клетках молочной железы и женских репродуктивных органов)
В составе энхансер-промоторного блока гена лактоферрина человека (Рис. 1) присутствует элемент, ответственный за связывание рецептора эстрогена, ER? (estrogen responsive element, ERE) и так называемый элемент связывания стероидогенного фактора (steroidogenic factor binding element, SFRE). Другие авторы называют этот элемент участком связывания стероидного (родственного рецептору эстрогена) фактора 1, ERRa1 (Shi et al., 1997). ERE и SFRE находятся на расстояниях 339-365 п.н. и 376-398 п.н. соответственно от места начала транскрипции (Teng et al., 1992). В экспериментах по кратковременной трансфекции конструктов с репортерным геном ERE сам по себе обеспечивает существенное повышение уровня экспрессии лактоферрина в ответ на эстроген (Teng et al., 1992). Эта стимуляция увеличивается приблизительно в два раза в присутствии SFRE элемента (Yang et al., 1996). Участки связывания рецептора эстрогена (ERE) и фактора, родственного рецептору эстрогена (SFRE) перекрываются с участками связывания COUP-TF (Рис. 1) (Teng et al., 2002). COUP-TF был первоначально открыт как фактор, связывающийся с промотором гена овальбумина курицы (chicken ovalbumin promoter transcription factor) (Wang et al., 1989). Впоследствии было продемонстрировано, что этот фактор, имеющий сходство со стероидным рецептором, широко распространен и играет важную роль в нейрогенезе, органогенезе и эмбриогенезе (Cooney et al., 2001; Sugiyama et al., 2000).Связывание COOP-TF со своими участкоми узнавания в границах энхансер-промоторного блока гена лактоферрина (Рис. 1) является более стабильным, чем связывание рецептора эстрогена. При наличии COOP-TF в достаточном количестве активация промотора лактоферрина эстрагеном подавляется.
Механизм активации эстрогеном промотора лактоферрина человека во многом похож и у других млекопитающих. В то же время имеются и определенные различия. Так в промоторе лактоферрина мыши отсутствует SFRE элемент (Teng et al., 1992).

2. Регуляция транскрипционными факторами (в миелоидных клетках)
В непосредственной близости от точки начала транскрипции гена лактоферрина человека (в пределах 89 п.н.) находится кластер участков связывания различных транскрипционных факторов (Рис. 2), в том числе универсального активатора транскрипции SP1 и факторов, связывающихся с CCAAT энхансерным элементом (CCAAT enhancer binding protein, C/EBP) (Khanna-Gupta et al., 2000). В модельных экспериментах было продемонстрировано, что данный фрагмент промотора гена лактоферрина (89 п.н.) обеспечивает избирательную транскрипцию репортерного гена в миелоидных клетках, но не клетках другого происхождения (Khanna-Gupta et al., 2000). С помощью мутационного анализа и ряда других экспериментальных подходов было продемонстрировано, что ключевую роль в активации транскрипции играют факторы C/EBP и SP1, причем эффект действия этих факторов оказался кооперативным. Это позволило предположить, что C/EBP? и SP1 взаимодействуют друг с другом. Данное предположение представлялось достаточно убедительным и в силу того, что участки связывания SP1 фланкируют участок связывания C/EBP (Khanna-Gupta et al., 2000). В связи с этими результатами следует обратить внимание на то, что в клетках существует целое семейство C/EBPфакторов (?, ?, , , и CHOP-10/GADD153) (Darlington et al., 1998; Nerlov, 2008; Takiguchi, 1998).
Последующие исследования продемонстрировали, что ключевую роль в активации транскрипции гена лактоферрина по ходу дифференцировки миелоидных клеток человека играет C/EBP . Связывающийся с тем же участком узнавания фактор C/EBP?, напротив, подавляет активность промотора. Существует и другой негативный регулятор активности промотора гена лактоферрина в миелоидных клетках человека. Это СDP/cut (CCAAT displacement protein). CDP/cut препятствует связыванию различных транскрипционных факторов с CCAAT энхансером и кординированно подавляет экспрессию лактоферрина и всех других генов группы SGP (secondary granule protein). (Khanna-Gupta et al., 2003; Khanna-Gupta et al., 2001).
Подводя итог, можно сказать, что как и в случае активации эстрогеном, активация гена лактоферрина транскрипционными факторами имеет комплексный характер, и конечный эффект зависит от соотношения концентраций стимулирующих и репрессирующих факторов.

3. Активация промотора лактоферрина ретиноевой кислотой, бактериальными липополисахаридами и некоторыми другими факторами.
Обнаружен целый ряд агентов, которые, по крайней мере в экспериментах на культурах клеток, могут стимулировать экспрессию гена лактоферрина. К их числу относятся ретиноевая кислота, факторы роста и бактериальные липополисахариды. Ретиноевая кислота активирует ген лактоферрина через посредство соответствующего рецептора, который связывается с мотивом AGGTCA (retinoic acid response element, RARE). В промоторе гена лактоферрина человека этот элемент перекрывается с ERE (участком узнавания рецептора эстрогена) (Lee et al., 1995). В этой связи представляется очевидным, что эстроген и ретиноевая кислота не могут аддитивно активировать транскрипцию гена лактоферрина. Действительно, в экспериментах на культурах клеток было продемонстрировано, что, в противоположность эстрогену, ретиноиды не могут активировать транскрипцию лактоферрина в клетках опухолей молочной железы и, более того, подавляют активирующий эффект эстрогена. В то же время ретиноиды являются мощными активаторами транскрипции лактоферрина в ряде линий эритроидных клеток человека (Lee et al., 1995). Таким образом, сама организация энхансер-промоторной области гена лактоферрина обеспечивает возможность дифференциальной активации экспрессии этого гена через посредство различных регуляторных каскадов в различных типах клеток.
В энхансер-промоторном блоке гена лактоферрина мыши обнаружен особый модуль (mitogen-response unit), ответственный за активацию экспрессии эпидермальным фактором роста (EGF) и другими митогенами (Shi and Teng, 1996; Shi and Teng, 1994; Teng et al., 1998). Этот модуль включает активаторные элеметны, отвечающие на действие цАМФ и EGF. О присутствии аналогичного модуля в энхансер-промоторном блоке гена лактоферрина пока не сообщалось.
Особого внимания заслуживают сообщения о том, что экспрессия гена лактоферрина человека может стимулироваться бактериальными липополисахаридами (LPS) (Li et al., 2008). Это служит очередным подтверждением роли лактоферрина в работе системы врожденного иммунитета (Firth et al., 2005). В энхансер-промоторном блоке гена лактоферрина коровы обнаружены функциональные модули, ответственные за стимуляцию экспрессии гена бактериальными липополисахаридами. Эти блоки включают сайты связывания трансрипционных факторов NF-kappaB и AP1 (Zheng et al., 2005). Данные результаты хорошо согласуются с наблюдениями, демонстрирующими, что в активации бактериальными липополисахаридами промотора лактоферрина человека участвует NF-kappaB (Li et al., 2008).

4. Укороченная форма лактоферрина (лактоферрин-дельта) возникает благодаря активации альтернативного промотора.
Наряду с полноразмерным лактоферрином во многих клетках была обнаружена его укороченная форма - лактоферрин-дельта. Было продемонстрировано, что эта форма не является продуктом пост-трансляционной деградации полноразмерного лактоферрина. В клетках существует особая м-РНК, которая кодирует лактоферрин-дельта. Синтез этой РНК начинается с альтернативного промотора (P2), расположенного в первом интроне гена лактоферрина (Liu et al., 2003; Siebert and Huang, 1997). Хотя первоначальные наблюдения указывали на то, что лактоферрин-дельта присутствует только в нормальных клетках (Siebert and Huang, 1997), в последующих работах было продемонстрировано, что обе формы лактоферрина экспрессируются как в нормальных,так и в опухолевых клетках (Goldberg et al., 2005). Промотор P2 чрезвычайно активен в культивируемых лимфоидных клетках (Jurkat, U937). Работа этого промотора регулируется транскрипционным фактором Ets(Liu et al., 2003). Функции лактоферрина-дельта на настоящий момент остаются не вполне ясными. Лактоферрин-дельта присутствует не только в цитоплазме, но и в клеточном ядре (Goldberg et al., 2005). Согласно некоторым данным, лактоферрин-дельта является транскрипционным фактором, активирующим определенную группу генов (Mariller et al., 2007; Mariller et al., 2008). Однако результаты цитированных выше авторов не получили пока независимого подтверждения. То же можно сказать и о результатах, демонстрирующих, что сверхэкспрессия лактоферрина-дельта приводит к остановке клеточной пролифераци (Breton et al., 2004).

5. Во многих опухолевых клетках экспрессия лактоферрина подавляется на эпигенетическом уровне.
Выше уже говорилось о том, что лактоферрин обладает определенной антиопухолевой активностью. В этой связи демонстрация того, что активность гена лактоферрина подавляется во многих опухолях (Farley et al., 1997; Penco et al., 1999; Yang et al., 2003; Zhou et al., 2008), не явилась неожиданной. Наиболее простым было бы предположение о том, что ген лактоферина просто утрачивается в результате хромосомных перестроек, ассоциированных с возникновением опухолевых клеток. Действительно, ген лактоферрина расположен в области 3p21.3, которая часто утрачивается при асимметричных транслокациях. Однако эти транслокации приводят лишь к утрате гетерозиготности по локусу 3p21.3. Иными словами утрачивается лишь одна из двух копий гена лактоферрина. В некоторых случаях экспрессия гена лактоферрина подавляется даже при сохранении обоих копий гена. Было продемонсторировано, что это связано с метилированием энхансер-промоторного блока (Iijima et al., 2006; Teng et al., 2004; Yi et al., 2006). В границах этого регуляторного элемента присутствует 14 мишеней для метилирования (CpG динуклеотидов). Во многих линиях опухолевых клеток, характеризующихся отсутствием экспрессии лактоферрина, все эти CpG динуклеотиды метилированы. В экспрессирующих лактоферрин нормальных клетках бронхиального эпителия человека энхансер-промоторный блок гена лактоферрина метилирован лишь частично по некоторым позициям (Iijima et al., 2006).

Заключение
Подводя итог всему сказанному выше, можно отметить, что энхансер-промоторный блок гена лактоферрина устроен таким образом, что обеспечивается возможность дифференциальной активации этого гена в разных типах клеток в ответ на разные стимулы. Такая пластичность регуляторных систем связана с тем, что функции лактоферрина весьма многобразны. Хотя само название "лактоферрин" указывает на то что этот белок экспрессируется в клетках эпителия молочной железы, где активность промотора лактоферрина стимулируется эстрогеном, лактоферрин экспрессируется и в целом ряде других клеток. При этом промотр гена лактоферрина может активироваться различными транскрипционными факторами, ретиноевой кислотой и бактериальными липосахаридами. Последнее представляется особенно интересным в силу того, что прямо указывает на участие лактоферрина в работе системы врожденного иммунитета (innate immunity). Инактивация гена лактоферрина посредством эпигенетических механизмов является одним из этапов возникновения опухолевых клеток. Конкретные механизмы этой инактивации еще только начинают изучаться. В настоящее время имеются достаточно убедительные свидетельства того, что важную роль здесь играет метилирование ДНК. Однако нельзя исключить и влияния других эпигенических механизмов, работающих, в частности на уровне модификаций нуклеосомных гистонов.

Цитированная литература

Breton, M., Mariller, C., Benaissa, M., Caillaux, K., Browaeys, E., Masson, M., Vilain, J. P., Mazurier, J., and Pierce, A. (2004). Expression of delta-lactoferrin induces cell cycle arrest. Biometals 17, 325-329.
Cooney, A. J., Lee, C. T., Lin, S. C., Tsai, S. Y., and Tsai, M. J. (2001). Physiological function of the orphans GCNF and COUP-TF. Trends Endocrinol Metab 12, 247-251.
Darlington, G. J., Ross, S. E., and MacDougald, O. A. (1998). The role of C/EBP genes in adipocyte differentiation. J Biol Chem 273, 30057-30060.
Farley, J., Loup, D., Nelson, M., Mitchell, A., Esplund, G., Macri, C., Harrison, C., and Gray, K. (1997). Neoplastic transformation of the endocervix associated with downregulation of lactoferrin expression. Mol Carcinog 20, 240-250.
Firth, M. A., Shewen, P. E., and Hodgins, D. C. (2005). Passive and active components of neonatal innate immune defenses. Anim Health Res Rev 6, 143-158.
Goldberg, G. S., Kunimoto, T., Alexander, D. B., Suenaga, K., Ishidate, F., Miyamoto, K., Ushijima, T., Teng, C. T., Yokota, J., Ohta, T., and Tsuda, H. (2005). Full length and delta lactoferrin display differential cell localization dynamics, but do not act as tumor markers or significantly affect the expression of other genes. Med Chem 1, 57-64.
Iijima, H., Tomizawa, Y., Iwasaki, Y., Sato, K., Sunaga, N., Dobashi, K., Saito, R., Nakajima, T., Minna, J. D., and Mori, M. (2006). Genetic and epigenetic inactivation of LTF gene at 3p21.3 in lung cancers. Int J Cancer 118, 797-801.
Kang, J. F., Li, X. L., Zhou, R. Y., Li, L. H., Feng, F. J., and Guo, X. L. (2008). Bioinformatics analysis of lactoferrin gene for several species. Biochem Genet 46, 312-322.
Khanna-Gupta, A., Zibello, T., Simkevich, C., Rosmarin, A. G., and Berliner, N. (2000). Sp1 and C/EBP are necessary to activate the lactoferrin gene promoter during myeloid differentiation. Blood 95, 3734-3741.
Khanna-Gupta, A., Zibello, T., Sun, H., Gaines, P., and Berliner, N. (2003). Chromatin immunoprecipitation (ChIP) studies indicate a role for CCAAT enhancer binding proteins alpha and epsilon (C/EBP alpha and C/EBP epsilon ) and CDP/cut in myeloid maturation-induced lactoferrin gene expression. Blood 101, 3460-3468.
Khanna-Gupta, A., Zibello, T., Sun, H., Lekstrom-Himes, J., and Berliner, N. (2001). C/EBP epsilon mediates myeloid differentiation and is regulated by the CCAAT displacement protein (CDP/cut). Proc Natl Acad Sci U S A 98, 8000-8005.
Killary, A. M., Wolf, M. E., Giambernardi, T. A., and Naylor, S. L. (1992). Definition of a tumor suppressor locus within human chromosome 3p21-p22. Proc Natl Acad Sci U S A 89, 10877-10881.
Kim, S. J., Yu, D. Y., Pak, K. W., Jeong, S., Kim, S. W., and Lee, K. K. (1998). Structure of the human lactoferrin gene and its chromosomal localization. Mol Cells 8, 663-668.
Lee, M. O., Liu, Y., and Zhang, X. K. (1995). A retinoic acid response element that overlaps an estrogen response element mediates multihormonal sensitivity in transcriptional activation of the lactoferrin gene. Mol Cell Biol 15, 4194-4207.
Levay, P. F., and Viljoen, M. (1995). Lactoferrin: a general review. Haematologica 80, 252-267.
Li, Y., Limmon, G. V., Imani, F., and Teng, C. (2008). Induction of lactoferrin gene expression by innate immune stimuli in mouse mammary epithelial HC-11 cells. Biochimie.
Liu, D., Wang, X., Zhang, Z., and Teng, C. T. (2003). An intronic alternative promoter of the human lactoferrin gene is activated by Ets. Biochem Biophys Res Commun 301, 472-479.
Mariller, C., Benaissa, M., Hardiville, S., Breton, M., Pradelle, G., Mazurier, J., and Pierce, A. (2007). Human delta-lactoferrin is a transcription factor that enhances Skp1 (S-phase kinase-associated protein) gene expression. Febs J 274, 2038-2053.
Mariller, C., Hardiville, S., Hoedt, E., Benaissa, M., Mazurier, J., and Pierce, A. (2008). Proteomic approach to the identification of novel delta-lactoferrin target genes: Characterization of DcpS, an mRNA scavenger decapping enzyme. Biochimie.
Nerlov, C. (2008). C/EBPs: recipients of extracellular signals through proteome modulation. Curr Opin Cell Biol 20, 180-185.
Oh, S. M., Pyo, C. W., Kim, Y., and Choi, S. Y. (2004). Neutrophil lactoferrin upregulates the human p53 gene through induction of NF-kappaB activation cascade. Oncogene 23, 8282-8291.
Penco, S., Caligo, M. A., Cipollini, G., Bevilacqua, G., and Garre, C. (1999). Lactoferrin expression in human breast cancer. Cancer Biochem Biophys 17, 163-178.
Sanchez, L., Aranda, P., Perez, M. D., and Calvo, M. (1988). Concentration of lactoferrin and transferrin throughout lactation in cow's colostrum and milk. Biol Chem Hoppe Seyler 369, 1005-1008.
Sanchez, L., Calvo, M., and Brock, J. H. (1992). Biological role of lactoferrin. Arch Dis Child 67, 657-661.
Shi, H., Shigeta, H., Yang, N., Fu, K., O'Brian, G., and Teng, C. T. (1997). Human estrogen receptor-like 1 (ESRL1) gene: genomic organization, chromosomal localization, and promoter characterization. Genomics 44, 52-60.
Shi, H., and Teng, C. (1996). Promoter-specific activation of mouse lactoferrin gene by epidermal growth factor involves two adjacent regulatory elements. Mol Endocrinol 10, 732-741.
Shi, H., and Teng, C. T. (1994). Characterization of a mitogen-response unit in the mouse lactoferrin gene promoter. J Biol Chem 269, 12973-12980.
Siebert, P. D., and Huang, B. C. (1997). Identification of an alternative form of human lactoferrin mRNA that is expressed differentially in normal tissues and tumor-derived cell lines. Proc Natl Acad Sci U S A 94, 2198-2203.
Son, H. J., Lee, S. H., and Choi, S. Y. (2006). Human lactoferrin controls the level of retinoblastoma protein and its activity. Biochem Cell Biol 84, 345-350.
Sugiyama, T., Wang, J. C., Scott, D. K., and Granner, D. K. (2000). Transcription activation by the orphan nuclear receptor, chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor I (COUP-TFI). Definition of the domain involved in the glucocorticoid response of the phosphoenolpyruvate carboxykinase gene. J Biol Chem 275, 3446-3454.
Takiguchi, M. (1998). The C/EBP family of transcription factors in the liver and other organs. Int J Exp Pathol 79, 369-391.
Teng, C., Gladwell, W., Raphiou, I., and Liu, E. (2004). Methylation and expression of the lactoferrin gene in human tissues and cancer cells. Biometals 17, 317-323.
Teng, C., Shi, H., Yang, N., and Shigeta, H. (1998). Mouse lactoferrin gene. Promoter-specific regulation by EGF and cDNA cloning of the EGF-response-element binding protein. Adv Exp Med Biol 443, 65-78.
Teng, C. T., Gladwell, W., Beard, C., Walmer, D., Teng, C. S., and Brenner, R. (2002). Lactoferrin gene expression is estrogen responsive in human and rhesus monkey endometrium. Mol Hum Reprod 8, 58-67.
Teng, C. T., Liu, Y., Yang, N., Walmer, D., and Panella, T. (1992). Differential molecular mechanism of the estrogen action that regulates lactoferrin gene in human and mouse. Mol Endocrinol 6, 1969-1981.
Wang, L. H., Tsai, S. Y., Cook, R. G., Beattie, W. G., Tsai, M. J., and O'Malley, B. W. (1989). COUP transcription factor is a member of the steroid receptor superfamily. Nature 340, 163-166.
Wistuba, II, Behrens, C., Virmani, A. K., Mele, G., Milchgrub, S., Girard, L., Fondon, J. W., 3rd, Garner, H. R., McKay, B., Latif, F., et al. (2000). High resolution chromosome 3p allelotyping of human lung cancer and preneoplastic/preinvasive bronchial epithelium reveals multiple, discontinuous sites of 3p allele loss and three regions of frequent breakpoints. Cancer Res 60, 1949-1960.
Wistuba, II, Montellano, F. D., Milchgrub, S., Virmani, A. K., Behrens, C., Chen, H., Ahmadian, M., Nowak, J. A., Muller, C., Minna, J. D., and Gazdar, A. F. (1997). Deletions of chromosome 3p are frequent and early events in the pathogenesis of uterine cervical carcinoma. Cancer Res 57, 3154-3158.
Xiao, Y., Monitto, C. L., Minhas, K. M., and Sidransky, D. (2004). Lactoferrin down-regulates G1 cyclin-dependent kinases during growth arrest of head and neck cancer cells. Clin Cancer Res 10, 8683-8686.
Yang, N., Shigeta, H., Shi, H., and Teng, C. T. (1996). Estrogen-related receptor, hERR1, modulates estrogen receptor-mediated response of human lactoferrin gene promoter. J Biol Chem 271, 5795-5804.
Yang, Y., Li, J., Szeles, A., Imreh, M. P., Kost-Alimova, M., Kiss, H., Kholodnyuk, I., Fedorova, L., Darai, E., Klein, G., and Imreh, S. (2003). Consistent downregulation of human lactoferrin gene, in the common eliminated region 1 on 3p21.3, following tumor growth in severe combined immunodeficient (SCID) mice. Cancer Lett 191, 155-164.
Yau, W. L., Lung, H. L., Zabarovsky, E. R., Lerman, M. I., Sham, J. S., Chua, D. T., Tsao, S. W., Stanbridge, E. J., and Lung, M. L. (2006). Functional studies of the chromosome 3p21.3 candidate tumor suppressor gene BLU/ZMYND10 in nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 119, 2821-2826.
Yi, H. M., Li, H., Peng, D., Zhang, H. J., Wang, L., Zhao, M., Yao, K. T., and Ren, C. P. (2006). Genetic and epigenetic alterations of LTF at 3p21.3 in nasopharyngeal carcinoma. Oncol Res 16, 261-272.
Zabarovsky, E. R., Lerman, M. I., and Minna, J. D. (2002). Tumor suppressor genes on chromosome 3p involved in the pathogenesis of lung and other cancers. Oncogene 21, 6915-6935.
Zheng, J., Ather, J. L., Sonstegard, T. S., and Kerr, D. E. (2005). Characterization of the infection-responsive bovine lactoferrin promoter. Gene 353, 107-117.
Zhou, Y., Zeng, Z., Zhang, W., Xiong, W., Wu, M., Tan, Y., Yi, W., Xiao, L., Li, X., Huang, C., et al. (2008). Lactotransferrin: a candidate tumor suppressor-Deficient expression in human nasopharyngeal carcinoma and inhibition of NPC cell proliferation by modulating the mitogen-activated protein kinase pathway. Int J Cancer 123, 2065-2072.



СПРАВКА

Изучено 60 последовательностей генов лактоферрина 11 видов млекопитающих У большинства видов, стоп-кодоном является TAA, и TGA у Mus musculus. Кодирующая часть из-за делеций, инсерций, а также мутаций стоп-кодонов значительно отличается и имеет длину от 2,055 до 2,190 пар нуклеотидов. Полиморфизм генов между видами существенно превышает внутривидовой полиморфизм лактоферрина. Обнаружены отличия в аминокислотных последовательностях: 8 у Homo sapiens, 6 у Mus musculus, 6 у Capra hircus, 10 у Bos taurus, и 20 в случае Sus scrofa. Такой разброс может свидетельствовать о функциональных отличиях лактоферринов разных видов. ([Jing-Fen Kang, Xiang-Long Li Contact Information, Rong-Yan Zhou, Lan-Hui Li, Fu-Jun Feng and Xiu-Li Guo Bioinformatics Analysis of Lactoferrin Gene for Several Species // Biochemical Genetics. - 2008. - Т. 46. - № 5-6. - С. 312-322.)

Почему экспрессия гена лактоферрина в молоке женщин выше, чем в молоке коров.

Последовательность промоторного участка гена лактоферрина быка не имеет некоторых участков связывания энхансеров транскрипции по сравнению с соответствующими последовательностями гена лактоферрина человека и мыши, что объясняет относительно низкую экспрессию гена лактоферрина у быка (Seyfert HM, Tuckoricz A, Interthal H, Koczan D, Hobom G Structure of the bovine lactoferrin-encoding gene and its promoter // Gene. - 1994. - Т. 143. - № 2. - С. 265-9).



  Яндекс цитирования     PCR-RUS         АгроПоиск - аграрная поисковая система

© 2004-2015 "ТРАНСГЕНФАРМ"

Дата последней модификации страницы:    Thursday, 13-Jan-2011 00:00:28 MSK